Regulation der Knochenformation durch Calcitonin
Final Report Abstract
Das Peptidhormon Calcitonin (CT) ist zwar schon seit einigen Jahrzehnten als Inhibitor der Knochenresorption bekannt, allerdings handelt es sich hierbei um einen pharmakologischen Effekt, dessen physiologische Relevanz noch immer umstritten ist. Vor diesem Hintergrund war es wichtig, dass wir vor einigen Jahren zeigen konnten, dass die Deletion des Calca-Gens, das sowohl für CT als auch für α-CGRP (alpha-calcitonin gene-related peptide) kodiert, in erhöhter Knochenbildung resultiert. Durch die nachfolgende Untersuchung eines Mausmodells mit spezifischer α-CGRP-Defizienz konnten wir diesen Phänotyp auf das Fehlen von CT zurückführen, wodurch die Inhibition der Knochenbildung als physiologische Funktion von CT etabliert werden konnte. Des Weiteren führten wir eine skelettale Untersuchung gealterter Calca- und α-CGRP-defizienter Mäuse durch und konnten nachweisen, dass die Defizienz von CT im Alter von 12 Monaten zu erhöhtem Knochenumbau führt, bedingt durch eine gleichzeitige Aktivierung der Knochenbildung und Knochenresorption. Da wir durch eine vergleichende Genom-weite Expressionsanalyse eine verstärkte Expression des Calcb-Gens in Calca-defizienten Mäusen nachweisen konnten, haben wir zudem den skelettalen Phänotyp Calcb-defizienter Mäuse analysiert, konnten jedoch hier keine Unterschiede im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistertieren nachweisen, wodurch eine physiologische Funktion des Calcb-Genprodukts β-CGRP im Knochenumbau ausgeschlossen werden konnte. In einer weiteren Studie konnten wir zeigen, dass die hepatische Über-Expression von Lachs-Calcitonin den Knochenumbau im Mausmodell anders beeinflusst als die Defizienz des murinen CT. Zusammenfassend zeigten all diese Untersuchungen auf, dass die Inhibition der Knochenbildung als primäre physiologische Funktion von CT angesehen werden muss, was jedoch auf zellulärer Ebene nicht einfach zu erklären ist, da der CT-Rezeptor (CTR) nicht von Knochen-bildenden Osteoblasten exprimiert wird. Aus diesem Grund war das Ziel des DFG-geförderten Projekts „Regulation der Knochenformation durch Calcitonin“ die Nutzung des Cre-Lox-Systems zur Zelltyp-spezifischen Inaktivierung des CTR. Durch diese Strategie ist es uns nicht nur gelungen, auch für den CTR einen spezifischen inhibitorischen Einfluss auf die Knochenbildung nachzuweisen, sondern ebenso zu zeigen, dass der negative Einfluss von CT auf die Knochenbildung über den CTR in Knochen-resorbierenden Osteoklasten vermittelt wird. Durch die molekulare Untersuchung des Effekts von CT auf Osteoklasten konnten wir zudem einen Mechanismus identifizieren, über den CT indirekt die Knochenbildung reguliert. In der Tat reprimiert CT in Osteoklasten die Expression des Gens Spns2, das für die Sekretion von Sphingosin-1-Phosphat (S1P) zuständig ist, einem Lipid-Mediator mit osteoanaboler Funktion. Durch die Untersuchung eines spezifischen Maus-Defizienz-Modells konnten wir nachweisen, dass der Rezeptor S1pr3 für die Umsetzung des extrazellulären S1P-Signals in die Aktivierung der Knochenbildung sowohl in vitro als auch in vivo erforderlich ist. Da S1pr3 als Serpentin-Rezeptor mit niedermolekularem Liganden ein exzellentes therapeutisches Zielmolekül ist, sind diese Daten sicherlich von direkter klinischer Relevanz. Da wir davon überzeugt sind, dass die erzielten Daten von hoher grundlagenwissenschaftlicher und klinischer Relevanz sind, führen wir noch einige Experimente durch, um unsere Hypothesen eindeutig zu verifizieren.
Publications
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Sondergaard BC, Catala-Lehnen P, Huebner AK, Bay-Jensen AC, Schinke T, Henriksen K, Schilling S, Haberland M, Nielsen RH, Amling M, Karsdal MA
(See online at https://doi.org/10.1016/j.joca.2011.11.004)
