Präsentation des ANCA-Antigens Proteinase 3 auf neutrophilen Granulozyten

• Applicant: Professor Dr. Ralph Kettritz
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 139222060

Die Interaktion von Anti-Neutrophilen cytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCA) mit polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) führt zu Vaskulitiden und Glomerulonephritiden. Proteinase 3 (PR3) ist ein Hauptzielantigen von ANCA. PR3 ist in allen PMN intrazellulär nachweisbar, wird aber nur von einer Subpopulation auf der Zellmembran präsentiert (mPR3high). PR3-ANCA binden an Membran-PR3 und aktivieren die PMN. Der mPR3high Prozentsatz ist genetisch determiniert und von prognostischer Bedeutung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV). Wir haben das GPI-verankerte CD177 (NB1) als PR3-Rezeptor identifiziert und werden im beantragten Projekt 1) zusätzliche Rezeptorbestandteile mit Bedeutung für die intrazelluläre Signaltransduktion des CD177-PR3 Komplexes charakterisieren; 2) Substanzen identifizieren, welche die CD177-PR3 Interaktion inhibieren und die funktionelle Bedeutung dieser Substanzen für die PR3-ANCA-induzierte PMN-Aktivierung bestimmen; und 3) die Subpopulationen der mPR3high und mPR3low PMN auf Proteinebene charakterisieren. Wir werden 4) genetische Grundlagen des Membran-PR3 Phänotyps untersuchen. Diese Arbeiten werden neue molekulare Mechanismen der PR3- ANCA-vermittelten PMN-Aktivierung identifizieren und Grundlagen spezifischerer Behandlungsstrategien herausarbeiten.

• DFG Programme: Research Grants