Mutationen hepatobiliärer Transporter als Ursache und Modulator von Lebererkrankungen
Final Report Abstract
Ziel des Teilprojektes war es, genetische Varianten bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen zu identifizieren und nachfolgend die Auswirkungen näher zu charakterisieren. Der Fokus lag hierbei besonders auf den hepatobiliären Transportproteinen familial intrahepatic cholestasis 1 (FIC1; Gen: ATP8B1), bile salt export pump (BSEP; ABCB11) und multidrug resistance protein 3 (MDR3; ABCB4). Diese Transportproteine sind essentiell für die Gallebildung und vorliegende genetische Varianten sind mit cholestatischen Lebererkrankungen unterschiedlichen Schweregrades assoziiert. Es wurden zahlreiche neue Mutationen in Cholestase-assoziierten Genen detektiert. Die Bedeutung einzelner Mutationen und Polymorphismen konnte hinsichtlich RNA-Prozessierung, Proteinexpression, -lokalisation und -funktion im Detail in silico, in vitro sowie in vivo charakterisiert werden. Des Weiteren wurden die Ergebnisse der genetischen Analysen des Cholestase-Labors aus über 10 Jahren in einer retrospektiven Studie umfassend dargestellt und mit klinischen Daten verknüpft. Für die im Hause erstmalig beschriebene Antikörper-induzierte BSEP Defizienz (AIBD), eine neue Form von wieder auftretender Cholestase nach Lebertransplantation, wurde ein diagnostischer Algorithmus mit eigenen Methoden etabliert. Außerdem konnte der Wirkmechanismus der anti-BSEP Antikörper weiter entschlüsselt und zur kurativen Therapie eines AIBD-Patienten mittels Knochenmarktransplantation beigetragen werden. In Kooperation mit dem BMFZ wurde ein speziell auf unsere Bedürfnisse zugeschnittenes Next Generation Sequencing Panel entworfen und etabliert. Das Panel wird für die Diagnostik im Cholestase-Labor sowie wissenschaftliche Fragestellungen genutzt.
Publications
- Protein kinase C induces endocytosis of the sodium taurocholate cotransporting polypeptide. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010; 299: G320-328
Stross C, Helmer A, Weissenberger K, Görg B, Keitel V, Häussinger D, Kubitz R
(See online at https://doi.org/10.1152/ajpgi.00180.2010) - Hepatobiliary Transport in Health and Disease. Berlin: de Gruyter; 2012
Häussinger D, Keitel V, Kubitz R, (Eds.)
(See online at https://doi.org/10.1515/9783110279344) - A dileucine motif is involved in plasma membrane expression and endocytosis of rat sodium taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp). Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013; 305: G722-730
Stross C, Kluge S, Weissenberger K, Winands E, Häussinger D, Kubitz R
(See online at https://doi.org/10.1152/ajpgi.00056.2013) - A novel mutation within a transmembrane helix of the bile salt export pump (BSEP, ABCB11) with delayed development of cirrhosis. Liver Int 2013; 33: 1527-1535
Stindt J, Ellinger P, Weissenberger K, Dröge C, Herebian D, Mayatepek E, Homey B, Braun S, Schulte Am Esch J, Horacek M, Canbay A, Schmitt L, Häussinger D, Kubitz R
(See online at https://doi.org/10.1111/liv.12217) - Autoimmune BSEP Disease: Disease Recurrence After Liver Transplantation for Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. Clin Rev Allergy Immunol 2014; 48: 273-284
Kubitz R, Dröge C, Kluge S, Stross C, Walter N, Keitel V, Häussinger D, Stindt J
(See online at https://doi.org/10.1007/s12016-014-8457-4) - Genetic variations of bile salt transporters. Drug Discov Today Technol 2014; 12: e55-e67
Kubitz R, Dröge C, Kluge S, Stindt J, Häussinger D
(See online at https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2014.03.006) - A mutation within the extended X loop abolished substrate-induced ATPase activity of the human liver ABC Transporter MDR3. J Biol Chem 2015; 290: 4896-4907
Kluth M, Stindt J, Dröge C, Linnemann D, Kubitz R, Schmitt L
(See online at https://doi.org/10.1074/jbc.M114.588566) - Bile Salt Export Pump-reactive Antibodies Form a Polyclonal, Multi-inhibitory Response in Antibody-induced BSEP Deficiency. Hepatology 2016; 63: 524-537
Stindt J, Kluge S, Dröge C, Keitel V, Stross C, Baumann U, Brinkert F, Dhawan A, Engelmann G, Ganschow R, Gerner P, Grabhorn E, Knisely AS, Noli KA, Pukite I, Shepherd RW, Ueno T, Schmitt L, Wiek C, Hanenberg H, Häussinger D, Kubitz R
(See online at https://doi.org/10.1002/hep.28311) - Exon-skipping and mRNA decay in human liver tissue: molecular consequences of pathogenic bile salt export pump mutations. Sci Rep 2016; 6: 24827
Dröge C, Schaal H, Engelmann G, Wenning D, Häussinger D, Kubitz R
(See online at https://doi.org/10.1038/srep24827) - Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): case report and review of the literature. Z Gastroenterol 2016; 54: 1327-1333
Keitel V, Dröge C, Stepanow S, Fehm T, Mayatepek E, Köhrer K, Häussinger D
(See online at https://doi.org/10.1055/s-0042-118388) - Partial external biliary diversion in bile salt export pump deficiency: Association between outcome and mutation. World J Gastroenterol 2017; 23: 5295-5303
Ellinger P, Stindt J, Dröge C, Sattler K, Stross C, Kluge S, Herebian D, Smits SHJ, Burdelski M, Schulz-Jürgensen S, Ballauff A, Schulte Am Esch J, Mayatepek E, Häussinger D, Kubitz R, Schmitt L
(See online at https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i29.5295) - Sequencing of FIC1, BSEP and MDR3 in a large cohort of patients with cholestasis revealed a high number of different genetic variants. J Hepatol 2017; 67: 1253-1264
Dröge C, Bonus M, Baumann U, Klindt C, Lainka E, Kathemann S, Brinkert F, Grabhorn E, Pfister ED, Wenning D, Fichtner A, Gotthardt DN, Weiss KH, McKiernan P, Puri RD, Verma IC, Kluge S, Gohlke H, Schmitt L, Kubitz R, Häussinger D, Keitel V
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.07.004) - Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation eliminates alloreactive inhibitory antibodies after liver transplantation for bile salt export pump deficiency. J Hepatol 2018
Brinkert F, Pukite I, Krebs-Schmitt D, Briem-Richter A, Stindt J, Häussinger D, Keitel V, Müller I, Grabhorn E
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.06.003)
