Immunobiology of the skin-specific receptor CLEC2A/KACL
Final Report Abstract
Das Immunsystem umfasst neben Lymphozyten der adaptiven Immunität, die eine antigenspezifische und langanhaltende Immunität gegenüber Pathogenen gewährleisten, auch Lymphozyten der angeborenen Immunität („innate lymphocytes“), die vor allem für eine unmittelbare und rasche Immunabwehr von Neuinfektionen an den Grenzflächen des Organismus verantwortlich sind und dabei auch die adaptive Immunantwort entscheidend anbahnen. Die Aktivität solcher an „innate lymphocytes“ wird sowohl durch lösliche Faktoren wie z. B Zytokine als auch durch zellmembranständige Immunrezeptoren bestimmt. Um die Aktivität und Immunantwort von „innate lymphocytes“ besser zu verstehen, untersuchen wir bislang noch nicht charakterisierte Immunrezeptorgene des Menschen. Ausgangspunkt des vorliegenden Projektes war die Neubeschreibung des Immunrezeptors KACL, der nahezu ausschließlich von Keratinozyten in der menschlichen Haut exprimiert wird. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes konnten wir zeigen, dass KACL mit hoher Bindungsstärke mit dem bis dato unbekannten Immunrezeptor NKp65 interagiert. Allerding blieb lange Zeit unklar, welche Immunzellen den aktivierenden Immunrezeptor NKp65 exprimieren. Erst nach Herstellung spezifischer NKp65-Antikörper und im Rahmen eines systematischen „Screening“ gelang es uns eine seltene Subpopulation von „innate lymphocytes“, sogenannte ILC3, als NKp65- tragende Immunzellen zu identifizieren. Interessanterweise sind ILC3 auch in der Haut zu finden und können das Zytokin IL-22 produzieren, das bei entzündlichen Hauterkrankungen eine entscheidende Rolle spielt, was unmittelbar Fragen nach der Relevanz der NKp65-KACL Immuninteraktion bei solchen Erkrankungen aufwirft. Weiterhin konnten wir die Modulation der NKp65 Expression durch das Zytokin IL-7 sowie den Beitrag des NKp65 hemITAM Sequenzmotifs für die Transduktion aktivierender Signale in NKp65-exprimierende Immunzellen beschreiben und damit das Verständnis dieses neu beschriebenen Immunrezeptors erheblich erweitern. Als besonders überraschend erwies sich die hochspezifische Expression von NKp65 auf ILC3 und damit auf einer Immunzellpopulation, die besonders mit entzündlichen Hauterkrankungen in Zusammenhang gebracht wird, was wiederum in Zusammenhang mit der hochspezifischen Expression des NKp65-Liganden KACL durch Keratinozyten überraschte.
Publications
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Interaction of C-type lectin-like receptors NKp65 and KACL facilitates dedicated immune recognition of human keratinocytes. Proc Natl Acad Sci USA 107, 5100-5 (2010)
J. Spreu, S. Kuttruff, V. Stejfova, K.M. Dennehy, B. Schittek, and A. Steinle
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Vis-a-vis in the NKC: genetically linked natural killer cell receptor/ligand pairs in the natural killer gene complex (NKC). J Innate Immun 3, 227- 35 (2011)
Vogler, and A. Steinle
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BACL is a novel brainassociated, non-NKC-encoded mammalian C-type lectin-like receptor of the CLEC2 family. PLoS One 8, e65345 (2013)
O. Lysenko, D. Schulte, M. Mittelbronn, and A. Steinle
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Modulation of NK cell function by genetically coupled C-type lectin-like receptor/ligand pairs encoded in the human natural killer gene complex. Front Immunol 4, 362 (2013)
Y. Bartel, B. Bauer, and A. Steinle
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Dedicated immunosensing of the mouse intestinal epithelium facilitated by a pair of genetically coupled lectin-like receptors. Mucosal Immunol 8, 232-42 (2015)
S. Leibelt, M.E. Friede, C. Rohe, D. Gutle, E. Rutkowski, A. Weigert, L. Kveberg, J.T. Vaage, M.W. Hornef, and A. Steinle
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Key residues at the membranedistal surface of KACL, but not glycosylation, determine the functional interaction of the keratinocyte-specific C-type lectin-like receptor KACL with its high-affinity receptor NKp65. Immunology 145, 114-23 (2015)
B. Bauer, J. Spreu, C. Rohe, I. Vogler, and A. Steinle
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Clr-a: A Novel Immune-Related C-Type Lectin-like Molecule Exclusively Expressed by Mouse Gut Epithelium. J Immunol 198, 916-926 (2017)
E. Rutkowski, S. Leibelt, C. Born, M.E. Friede, S. Bauer, S. Weil, J. Koch, and A. Steinle
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HemITAM: a single tyrosine motif that packs a punch. Sci Signal 10, eaan3676 (2017)
B. Bauer and A. Steinle
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The activating C-type lectin-like receptor NKp65 Signals through a hemi-immunoreceptor tyrosine-based activation motif (hemITAM) and spleen tyrosine kinase (Syk). J Biol Chem 292:3213-3223 (2017)
B. Bauer, T. Wotapek, T. Zöller, and A. Steinle
