Pathomechanismen zur Entstehung zentralnervös kontrollierter Krankheitssymptome: Untersuchungen zur Rolle der Transkriptionsfaktoren NF-IL6 und STAT3
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen der Emmy Neother-Förderung wurden neue Erkenntnisse über Kommunikationswege zwischen Immunsystem und Gehirn bei Krankheiten gewonnen. Im Besonderen konnte die Rolle der inflammatorischen Transkriptionsfaktoren „signal transducer and activator of transcription 3“ (STAT3) und „nuclear factor interleukin-6“ (NF-IL6) im Gehirn bei der Vermittlung zentralnervös gesteuerter Krankheitssymptome wie Fieber und Lethargie charakterisiert und mittels Inhibitionsstrategien funktionell weiter aufgeklärt werden. Zum ersten Mal wurde gezeigt, dass beide Faktoren bei systemischen Entzündungsreaktionen sehr gute Aktivierungsmarker zum Test von verschiedenen bakteriellen und viralen Immunstimulanzien wie Lipopolysaccharid (LPS), Imiquimod, MALP2 und ODN darstellen (Agonisten der Toll-like Rezeptoren 4, 7, 2/6, 9). Da solche Stimulanzien therapeutisch beispielsweise zur Krebsbehandlung eingesetzt werden, ist eine Charakterisierung bezüglich zentralnervöser Nebenwirkungen von großer Bedeutung. Darüber hinaus ist die Inhibition dieser Transkriptionsfaktoren zum Teil durch traditionelle Naturstoffe (Parthenolide) eine wirksame Strategie zur Bekämpfung von Entzündungsprozessen im Gehirn und hilft bei Aufklärung der aktivierten Signalwege (AG490). Außerdem konnte die Bedeutung von STAT3 und NF-IL6 für die Induktion der der geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme der Prostaglandin(PG)-Synthese für das Gehirn entscheidend ergänzt werden. Dies ist von großem Interesse, weil neue und alte Inhibitoren dieser Enzyme vielfach verwendet werden bzw. ein sehr breites und großes therapeutisches Potential bei Mensch und Tier für lokale und systemische Entzündungsreaktionen besitzen. Überraschender Weise konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass NF-IL6 eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung und die Beendigung von Entzündungsreaktionen im Gehirn sowie zentralnervös gesteuerten Krankheitssymptomen wie Fieber spielt. Außerdem ist NF-IL6 bei Hirntraumata und der Aktivierung der Stressachse nach infektiösen und nicht infektiösen Stimuli beteiligt. Die bei Gehirnpathologien als wichtige Faktoren bekannten Transkriptionsfaktoren NF-IL6 und STAT3 spielen also auch eine entscheidende Rolle für die Kommunikation des Immunsystems mit dem Gehirn. Weitere funktionelle Studien und Untersuchungen zu deren Rolle auch bei den sehr bedeutenden Immunzell-vermittelten Signalwegen konnten zeigen, dass NF-IL6 allerdings im Verlauf der Entzündung nur vorrübergehend auch an diesem Signalweg beteiligt ist. Der kürzlich beigemessenen Bedeutung der Einwanderung auch von neutrophilen Granulozyten für langanhaltende Verhaltensänderungen bei Sepsis lassen weitere neue Erkenntnisse von hoher Relevanz in Zukunft und weiterführenden Untersuchungen erwarten. Eine Rolle von NF-IL6 für den Tryptophanmetabolismus und damit die Bildung und Wiederaufnahme von Serotonin in das Gehirn konnte ebenfalls nachgewiesen werden. NF-IL6 besitzt demnach nicht nur frühe proinflammatorische und späte anti-inflammatorische Wirkung sondern beeinflusst auch die HPA- Achse und das Serotoninsystem mit therapeutischem Potential für die Behandlung von Entzündungsreaktionen im Gehirn und von Depressionserkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011) Circulating IL-6 contributes to peripheral LPS-induced mPGES-1 expression in the rat brain. Brain Res Bull, 86:319–325
Rummel C., Matsumura K. and Luheshi GN.
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(2011) Parthenolide attenuates LPS-induced fever, circulating cytokines and markers of brain inflammation in rats. Cytokine, 56:739-748
Rummel C., Gerstberger R., Roth J. and Hübschle T.
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. (2011) Spatiotemporal nuclear factor interleukin 6 expression in the rat brain during LPS-induced fever is linked to sustained hypothalamic inflammatory target gene induction. J Comp Neurol 519:480-505
Damm J., Luheshi GN., Gerstberger R., Roth J. and Rummel C.
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(2012) Fever, sickness behavior and expression of inflammatory genes in the hypothalamus after systemic and localized subcutaneous stimulation of rats with the TLR 7 agonist imiquimod. Neuroscience, 201:166-83
Damm J., Wiegand F., Harden LM., Gerstberger R., Rummel C. and Roth J.
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(2013) Activation of the inflammatory transcription factor nuclear factor interleukin-6 during inflammatory and psychological stress in the brain. J Neuroinflammation 10:140
Fuchs F., Damm J., Gerstberger R., Roth J. and Rummel C.
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(2013) Interleukin-10 modulates the synthesis of inflammatory mediators in the sensory circumventricular organs: implications for the regulation of fever and sickness behaviors. J Neuroinflammation, 10: 22
Harden LM., Rummel C., Luheshi GN., Poole S., Gerstberger R. and Roth J.
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(2013) The putative JAK-STAT inhibitor AG490 exacerbates LPS-fever, reduces sickness behavior, and alters the expression of pro- and anti-inflammatory genes in the rat brain. Neuropharmacology 71:98-111
. Damm J., Harden L., Gerstberger R., Roth J. and Rummel C.
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(2014) Leptin is involved in age-dependent changes in response to systemic inflammation in the rat. Brain Behav Immun 36:128-38
Koenig S., Luheshi GN., Wenz T., Gerstberger R., Roth J. and Rummel C.
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2014) Critical role for peripherally-derived interleukin-10 in mediating the thermoregulatory manifestations of fever and hypothermia in severe forms of lipopolysaccharide-induced inflammation. Pflügers Arch, 466: 1451-1466
Harden LM., Rummel C., Laburn HP., Damm J., Wiegand F., Poole S., Gerstberger R. and Roth J.
