Untersuchung des Zusammenspiels zwischen Estrogenrezeptoren und AhR nuclear translocator (ARNT).
Final Report Abstract
Verschiedene Umweltgifte, zum Beispiel die Dioxine, können mit Hormonsystemen Wechsel wirken. Dieser Vorgang wird „endocrine disruption" genannt. Besonders gut untersucht sind die anti-östrogenen Effekte von Dioxin auf physiologischer Ebene. Die molekularen Mechanismen, die diesen Effekten zugrunde liegen, sind hingegen noch nicht geklärt. Das Ziel des vorliegenden Projektes war, diese näher zu untersuchen. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Wechselwirkung zwischen den Östrogenrezeptoren alpha und beta (ERα, ERβ) und ARNT (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocater) gelegt. ARNT ist ein essentieller Vermittler der Dioxineffekte in der Zelle; zusammen mit dem Dioxinrezeptor (oder Aryl hydrocarbon receptor, AhR), an den Dioxin bindet, aktiviert ARNT Gene, die Dioxin und andere toxische Substanzen metabolisieren. Ausserdem ist ARNT ein Co-Aktivator der ERs, d.h. die Aktivität der Östrogenrezeptoren ist abhängig von den zur Verfügung stehenden ARNT-Mengen. Im vorliegenden Projekt konnten wir zeigen, dass die ER-Aktivität inhibiert wird, wenn der Dioxinrezeptor aktiviert wird und ARNT rekrutiert. Daraus schliessen wir, dass ER und der Dioxinrezeptor um ARNT konkurrieren, und dass diese Konkurrenz ein Mechanismus darstellt, wie Dioxin die ER-Aktivität inhibieren kann. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass ARNT besonders die Aktivität von ERβ potenziert, und, interessanterweise, Dioxin ERβ wesentlich stärker inhibiert als ERα. Dies war ein eher überraschender Befund, da in der Literatur nahezu ausschliesslich Effekte von Dioxin auf ERα beschrieben werden. ERα und ERβ haben unterschiedliche, zum Teil sogar gegenläufige Funktionen im Organismus. Wenn unsere in vitro Befunde in vivo bestätigt werden können, könnte dies zu einer Neueinschätzung der Dioxin-Toxizität führen.
