Kombination von anti-neoplastischen Wirkstoffen mit der Nanopartikel- vermittelten Applikation von Plk1-spezifischen siRNAs und ASOs
Final Report Abstract
Zusammenfassend lässt sich für die Kombinafion von PIkl-spezifischen Inhibitoren (ASOs, siRNAs) mit anti-neoplastischen Wirkstoffen festhalten, dass diese Kombination eine rationale Kombinafion darstellt, mit der eventuell die Grundlagen für zukünftige prä-klinische oder klinische Studien gelegt worden sein könnten. In den Studien der ersten Förderperiode konnte bereits gezeigt werden, dass die Kombinafion von Hercepfin sowie Paclitaxel mit PIkl-Inhibitoren zu synergisfischen Effekten führte. Dabei muss man allerdings festhalten, dass bislang lediglich mit Hilfe von PIkl-spezifischen ASOs auch in wVo-Experimente möglich sind, da siRNAs in Blut nicht stabil sind. Aus diesem Grund wurden als Trägersystem HSA-Nanopartikel entwickelt, die an Trastuzumab konjugiert werden, um so ein spezifisches Targeting von HER2/neu-posifiven Krebszelllinien und eine Anreicherung von Wirkstoffen in Krebszellen zu ermöglichen. Insgesamt konnte damit ein Trägersystem entwickelt werden, um Nukleinsäurebasierte PIkl-lnhibitoren gezielt in HER2/neu-posltiven Krebszellen anzureichern. Mit diesem System war die gezielte Hemmung der PIkl-Expression In Krebszellen möglich. Beim Einsatz der ASOs konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass die Inhibitoren selektiv gegenüber den Familienmitgliedern Plk2 und Plk4 waren. Für die Einbindung von PIkl-spezifischen siRNAs wurde das gleiche Trägersystem wie für ASOs und Expressionsplasmide eingesetzt. Dabei ist es uns ebenfalls möglich, die Plk1-Expression zu reduzieren. Außerdem wurden für die siRNA-beladenen HSA-Nanopartikel Kombinafionsstudien durchgeführt, die analog zu den Studien mit .reinen' PIkl-spezifischen siRNAs Synergien aufdecken sollten. Dabei zeigte sich ein synergistischer Effekt nach dem Einsatz von siRNA-beladenen HSA-Nanopartikeln mit Carboplafin, Hercepfin und mit Paclitaxel In HER2/neu-posltiven Mammakarzinomzellen. Diese Ergebnisse sollen noch in Tierexperimenten bestätigt werden und somit eventuell eine mögliche Anwendung für RNAi in vivo ermöglichen, da auf diese Art ein Trägersystem zum Einsatz kommt, das bereits für die Applikafion von Paclitaxel die Zulassung als Arzneimittel hat und das In der Lage ist. die siRNA zu stabilisieren und gezielt in Tumorzellen anzureichern. Somit wären das Problem der geringen Halbwertszeit von sIRNAs und potenzieller Nebenwirkungen von Arzneistoffen in primären Zellen umgangen.
