Mobilisation endothelialer Progenitorzellen
Final Report Abstract
Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit erhobenen Ergebnisse zeigen, dass eine Atorvastatinbehandlung im Mausmodell die Zahl an endothelialen Progenitorzellen im peripheren Blut anhebt und konsekutiv die endotheliale Regeneration verbessert. Hierfür wird spezifisch im Knochenmark ansässiger fibroblastic growth factor 2 (FGF2) benötigt. FGF2 defiziente Tiere weisen unter Atorvastatintherapie keine beschleunigte Endothelregeneration auf. Weiterführend ist neben FGF2 vor allem sein „downstream target“, der osteoclastogene Faktor receptor-activator of NFκB Ligand (RANKL), für die Statinvermittelte Erhöhung von endothelialen Progenitorzellen verantwortlich. Atorvastatin führt in einem FGF2 abhängigen Weg zum Anstieg der RANKL Konzentrationen im Knochenmarküberstand und wichtiger noch verschiebt es die Ratio von RANKL zu seinem Decoyrezeptor und Antagonisten Osteoprotegerin zu Gunsten von RANKL. RANKL erhöht unabhängig vom genetischen Hintergrund die Anzahl zirkulierender Progenitorzellen und beschleunigt die endotheliale Regeneration. Weiterführend zeigen die erhobenen Ergebnisse, dass nicht eine Mobilisation aus dem Knochenmark für den Anstieg der EPC Level im peripheren Blut nach Atorvastatintherapie verantwortlich ist, sondern a.e. eine erhöhte Proliferationsrate zirkulierender EPC. Die vorliegenden Untersuchungen zeigen somit, dass Atorvastatin FGF2-vermittelt einen Anstieg der RANKL Konzentrationen bewirkt, welches wiederum die Proliferation von endothelialen Progenitorzellen steigert. Durch Anstieg dieser Zellen im peripheren Blut wird die endotheliale Regenerationsfähigkeit verbessert. Dies erklärt mechanistisch einen Teil des Cholesterin-unabhängigen vaskuloprotektiven Effekts einer Statintherapie.
Publications
- Estrogen-stimulated endothelial repair requires osteopontin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Dec;28(12):2131-6
Leen LL, Filipe C, Billon A, Garmy-Susini B, Jalvy S, Robbesyn F, Daret D, Allières C, Rittling SR, Werner N, Nickenig G, Deutsch U, Duplàa C, Dufourcq P, Lenfant F, Desgranges C, Arnal JF, Gadeau AP
- Perspectives of regenerative mechanisms in cardiovascular disease spotlighting endothelial progenitor cells. Med Klin (Munich). 2009 Apr 15;104(4):287-95
Steinmetz M, Nickenig G, Werner N
- Endothelial-regenerating cells: an expanding universe. Hypertension. 2010 Mar;55(3):593-9
Steinmetz M, Nickenig G, Werner N
- Angiotensin II impairs endothelial progenitor cell number and function in vitro and in vivo: implications for vascular regeneration. Hypertension. 2011 Sep;58(3):394-403
Endtmann C, Ebrahimian T, Czech T, Arfa O, Laufs U, Fritz M, Wassmann K, Werner N, Petoumenos V, Nickenig G, Wassmann S
- Darbepoetin improves endothelial function and increases circulating endothelial progenitor cell number in patients with coronary artery disease. Heart. 2011 Sep;97(18):1474-8
Mueller C, Wodack K, Twelker K, Werner N, Custodis F, Nickenig G
- Atorvastatin-induced increase in progenitor cell levels is rather caused by enhanced receptor activator of NF-kappaB ligand (RANKL) cell proliferation than by bone marrow mobilization. J Mol Cell Cardiol. 2013 Apr;57:32-42
Steinmetz M, Pelster B, Lucanus E, Arnal JF, Nickenig G, Werner N
(See online at https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.12.018) - Mobilization of endothelial progenitors by recurrent bacteremias with a periodontal pathogen. PLoS One. 2013;8(1):e54860
Kebschull M, Haupt M, Jepsen S, Deschner J, Nickenig G, Werner N
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054860) - Mobilization of sca1/flk-1 positive endothelial progenitor cells declines in Apolipoprotein E-deficient mice with a high-fat diet. Journal of Cardiology, Volume 66, Issue 6, December 2015, Pages 532-538
Martin Steinmetz, Eva Lucanus, Sebastian Zimmer, Georg Nickenig, Nikos Werner
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2015.02.008)
