Fehlsteuerung der systemischen Eisenhomöostase bei hereditärer Hämochromatose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Martina Muckenthaler
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 12489644

Die hereditäre Hämochromatose (HC) ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen der westlichen Welt. Sie wird verursacht durch Mutationen vor allem im Hfe Gen, das für ein MHCKlasse I ähnliches Protein kodiert. Unsere Vorarbeiten an einem Tiermodell der HC zeigen, dass die Expression des hepatischen Regulatormoleküls Hepcidin fehlgesteuert ist: die Expression dieses negativen Effektors der duodenalen Eisenresorption ist erniedrigt und wird nicht mehr an die erhöhten Lebereisenwerte angepasst. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der primäre Angriffsort des HFEs nicht wie vormals angenommen im Duodenum, sondern in der Leber liegt. Darüber hinaus beeinflusst HFE auch die Hepcidin Antwort in Folge von inflammatorischen und infektiösen Prozessen und bringt es in Verbindung mit einer weiteren, sehr häufigen Störung des Eisenstoffwechsels, der Anämie chronischer Erkrankungen. Diese Form der Anämie ist vor allem assoziiert mit chronisch entzündlichen, malignen oder Autoimmunerkrankungen. Bisher bleibt ungeklärt in welchem Zelltyp HFE funktioniert und welche Signalwege die Hepcidin Expression beeinflussen. Um diese Fragen zu beantworten wählen wir zwei komplementäre Versuchsansätze: (1) eine Analyse von konditioneilen HFE knock-out Linien, in denen HFE entweder in den duodenalen Enterozyten, den Makrophagen (einschl. Kupfferzellen) oder den Hepatozyten deletiert ist. Untersuchungen der systemischen und zellulären Eisenhomöostase werden die HFE Funktion in den unterschiedlichen Zelltypen aufklären. (2) Wir werden ein zelluläres System etablieren, das die HFE-abhängige Eisen und/oder LPS-vermittelte Hepcidin Regulation reflektiert. Aus bisherigen Arbeiten ist anzunehmen, dass eine Kommunikation zwischen Makrophagen und Hepatozyten dafür nötig ist. Funktionelle Tests, basierend auf RNAi werden angewandt um die Signalwege, die zur Hepcidin Regulation fuhren zu validieren und weiter zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen