Zelluläre Wirkmechanismen und Anwendungsspektrum von Angiotensin-(1-7) zur Behandlung des akuten Lungenschadens und systemischer inflammatorischer Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend konnten die Antragsteller im Rahmen des Erstantrages erfolgreich nachweisen, dass a) die therapeutische Gabe von Ang-(1-7) alle typischen Merkmale eines ALI verhindern oder stark einzuschränken vermag, und b) ein oder mehrere Rezeptoren mit unterschiedlichem pharmakologischen Profil für die positiven Effekte des Heptapeptids verantwortlich sind. Im Rahmen des Folgeantrages konnte c) ein zweiter Rezeptor für Ang-(1-7) und d) mehrere intrazelluläre Signalmoleküle entdeckt werden, die durch das Heptapeptid stimuliert werden. Zudem wurden e) klinisch relevante Ergebnisse hinsichtlich des optimalen Zeitfensters einer Ang-(1-7)-Therapie im ALI, f) des therapeutischen Potenzials von Ang-(1-7) zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie, sowie g) wertvolle Hinweise auf die Bedeutung der Ang-(1-7)/Mas-Achse für die Ausprägung geschlechtsspezifischer Schweregrade des ALI gewonnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2013) Angiotensin-(1-7) protects from experimental acute lung injury. Crit Care Med 41: e334-43
Klein N, Gembardt F, Supé S, Kaestle SM, Nickles HT, Erfinanda L, Lei X, Yin J, Wang L, Mertens M, Szaszi K, Walther T, Kuebler WM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e31828a6688) - (2015) Dose-dependent, therapeutic potential of angiotensin-(1-7) for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 5:649-657
Breitling S, Krauszman A, Parihar R, Walther T, Friedberg MK, Kuebler WM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1086/683696) - Hemodynamic effects of the nonpeptidic angiotensin-(1-7) agonist AVE0991 in liver cirrhosis. PLoS One, 2015. e0138732: 1-14
Klein S, Herath CB, Schierwagen R, Grace J, Haltenhof T, Uschner FE, Strassburg CP, Sauerbruch T, Walther T, Angus PW, and Trebicka J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138732) - (2016) Therapeutic time window for angiotensin-(1-7) in acute lung injury. Br J Pharmacol. 173:1618-28
Supé S, Kohse F, Gembardt F, Kuebler WM, Walther T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/bph.13462) - Age-dependent changes of the pulmonary renin angiotensin system are associated with severity of lung injury. Crit Care Med. 2016. 44:e1226-e1235
Schouten LRA, Helmerhorst HJF, Wagenaar GT, Haltenhof T, Lutter R, Roelofs JJ, van Woensel J, van Kaam AH, Bos AP, Schultz MJ, Walther T, Wösten-van-Asperen RM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002008) - The G protein-coupled receptor MrgD is a receptor for angiotensin-(1-7) involving adenylyl cyclase, cAMP, and phosphokinase A. Hypertension. 2016. 68:185-94
Tetzner, A, Gebolys K, Meinert C, Klein S, Uhlich A, Trebicka J, Villacañas Pérez O, Walther T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07572) - Further intracellular proteins and signaling pathways regulated by angiotensin-(1-7) in human endothelial cells. Data in Brief. 2017. 10:354–363
Meinert C, Kohse F, Boehme I, Gembardt F, Tetzner A, Wieland T, Greenberg B, Walther T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.dib.2016.12.004) - Decarboxylation of Ang-(1-7) to Ala1-Ang-(1-7) leads to significant changes in pharmacodynamics. Eur J Pharmacol. 2018. 833:116-123
Tetzner A, Naughton M, Gebolys K, Eichhorst J, Sala E, Villacañas O, Walther T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.05.031) - Novel mechanisms regulating endothelial barrier function in the pulmonary microcirculation. J Physiol. 2018 [Epub ahead of print]
Simmons S, Erfinanda L, Bartz C, Kuebler WM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1113/JP276245)
