Strukturelle und funktionelle Studien des Rezeptors RAGE und dessen Liganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Projekt "Strukturelle und funktionelle Studien des Rezeptors RAGE und dessen Liganden“ wurden Eiweißmoleküle des angeborenen Immunsystems untersucht, die eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Entzündungsreaktion spielen. Eine Entzündung ist die physiologische Antwort auf eine Verletzung des Gewebes oder auf das Eindringen von viralen oder bakteriellen Erregern. Die Entzündungsreaktion wird durch bestimmte Moleküle eingeleitet und so lange aufrecht erhalten, wie es nötig ist, um die Schäden zu beheben oder die Pathogenen zu bekämpfen und daraufhin wieder abgeschaltet. Die Lebensgewohnheiten in der modernen sog. westlichen Welt und die damit einhergehende zuckereiche Ernährung führen dazu, dass bestimmte Moleküle der Entzündungsreaktion in erhöhter Konzentration auftreten, ohne dass eine echte Verletzung oder Infektion vorliegt. Dies kann zur Entstehung von chronischen Entzündungen, Autoimmun- und Krebserkrankungen sowie zu neurodegenerativen Erkrankungen führen. Ein Schlüsselmolekül dabei ist der Rezeptor RAGE, der sich auf der Oberfläche von Zellen befindet. Die Bindung bestimmter Moleküle an den Rezeptor RAGE aktiviert die Immunantwort. In unseren Untersuchungen konnten wir feststellen, wie der Rezeptor reguliert wird. Darüberhinaus haben wir Stoffe untersucht, die die Aktivierung von RAGE blockieren. Diese Wirkstoffe haben das Potential in der Zukunft bei chronischen Erkrankungen als Therapeutika eingesetzt zu werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid ß mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease. J. Clin. Invest. 122, 1377-92
Deane, R., Singh, I., Sagare, A.P, Bell, R.D., Ross, N.T., LaRue, B., Love, L., Perry, S., Paquette, N., Deane,R.J., Thiyagarajan, M., Zarcone T., Fritz G., Friedman A.E., Miller B.L., and Zlokovic B.V.
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(2012) The structure of Ca2+-loaded S100A2 at 1.3 Å resolution. FEBS J. 279, 1799-810
Koch, M. and Fritz, G.
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(2013) Intrinsically disordered and aggregation prone regions underlie β-aggregation in S100 proteins. PLoS ONE 8: e76629
Carvalho, S.B., Botelho, H.M., Leal, S.S., Cardoso, I., Fritz, G., and Gomes, C.M.
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(2013) Molecular basis for manganese sequestration by calprotectin and its role in the innate immune response to invading bacterial pathogens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110, 3841-3846
Damo, S.M., Kehl-Fie, T.E., Sugitania, N., Holta, M.E., Rathia, S., Betz, C., Hencha, L., Fritz, G., Skaar, E.P., Chazin, W.J.
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(2014) The receptor for advanced glycosylation end-products (RAGE) is only present in mammals, and belongs to a family of cell adhesion molecules (CAMs). PLoS ONE, 9:e86903
Sessa, L., Gatti, E, Antonelli, A, Catucci, A., Fritz, G., Raucci, A., Bianchi, M.E.
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(2015) An improved expression system for the VC1 ligand binding domain of the receptor for advanced glycation end products in Pichia pastoris. Protein Expr Purif. 114:48-57
Degani G, Colzani M, Tettamanzi A, Sorrentino L, Aliverti A, Fritz G, Aldini G, Popolo L
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(2016) The mouse-specific splice variant mRAGE_v4 encodes a membrane-bound RAGE that is resistant to shedding and does not contribute to the production of soluble RAGE. PlosOne 11:e0153832
Di Maggio S, Gatti E, Liu J, Bertolotti M, Fritz G, Bianchi ME, Raucci A
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(2017) A capture method based on the VC1 domain reveals new binding properties of the human receptor for advanced glycation end products (RAGE). Redox Biology 11, 275-285
Degani G, Altomare AA, Colzani M, Martino C, Mazzolari A, Fritz G, Vistoli G, Popolo L, Aldini G
