Which is the impact of the hinge region of glycoprotein hormone receptors on negative ooperativity, dimerization and G protein coupling profiles?

• Applicant: Dr. Holger Jäschke
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 2009 to 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 110058886

Trotz der Auflösung großer extrazellulärer Strukturen des FSHR und TSHR durch Röntgen- Kristallografie bleiben entscheidende Fragen hinsichtlich struktureller und funktionaler Verknüpfungen zwischen der extrazellulären Hormonbindungs-domäne und der transmembran-assoziierten Serpentindomäne unbeantwortet. Die wichtigste Verknüpfung ist die hinge region, welche durch eine variable Länge und durch verschiedene Aminosäuresequenzen innerhalb der GPHRen gekennzeichnet ist. Eine detaillierte Bewertung der hinge region im Prozess der Rezeptoraktivierung und/oder Signaltransduktion ist bislang sehr schwierig, da keine strukturellen und nur wenige funktionelle Daten bekannt sind. Die bisherigen funktionellen Ergebnisse zeigen jedoch deutlich die Bedeutung der hinge region für die Hormonbindung, Rezeptoraktivierung und Rezeptorinaktivierung sowie Signalweiterleitung. Basierend auf diesen Daten ist die hinge Region die einzige Struktur, welche in alle Prozesse der Rezeptorfunktion einbezogen ist. Die Ziele des Antrages sind daher die detaillierte funktionelle Charakterisierung der hinge Region der drei wichtigsten GPHRen, TSHR, FSHR und LHCGR. Insbesondere sollen die Interaktionen zwischen hinge Region und Serpentindomäne, die Rolle der hinge Region in der Unterscheidung von Signalkaskaden, deren Einfluss in Hormon- und Antikörperbindung und der promiskuitiven Rezeptoraktivierung untersucht werden, um weitere Aspekte der GPHR-Aktivierung aufzuklären.

• DFG Programme: Research Grants