Dynamic organization of ion channels within the pre-synaptic membrane
Final Report Abstract
Die Zusammensetzung von Kalziumkanälen ist sehr dynamisch. Die laterale Mobilität der hier untersuchten alpha1-Untereinheiten der Kalziumkanäle CaV1.2, CaV2.1 und CaV2.2 kann als sehr begrenzt beschrieben werden. Der Hauptteil der alpha1-Untereinheiten diffundiert innerhalb kleiner Flächen, während eine kleine Population (~20-25%) sich freier in der Membrane bewegt. Die nicht Subtyp spezifischen alpha2delta-Untereinheiten sind hingegen sehr mobil in der neuronalen Membrane und assoziieren nicht permanent mit den kanalbildenden Untereinheiten. Basierend auf diesen Experimenten spekulieren wir, dass die Modulation der kinetischen Eigenschaften von Kalziumkanälen durch die alpha2delta-Untereinheiten von deren lokaler Dichte abhängig sind und zeitlich beschränkt sind. Eine lokale Modulation von Bindungspartnern der alpha2delta- Untereinheiten, wie zum Beispiel von Gliazellen ausgeschüttetes Thrombospondin, kann hier von entscheidender Bedeutung sein. Um diese Interaktion auf molekularer Ebene darzustellen haben wir ein Protokoll entwickelt, was uns erlaubt einzelne Moleküle in lebenden Hirnschnitten zu verfolgen. Die Dynamik der Untereinheiten soll weiter vertiefend untersuchen werden. Als ein extrazellulären Interaktionspartner von präsynaptischen Kalziumkanälen haben wir alpha-Neurexin und den spezifischen Bindungspartner Neurexophilin1 untersucht. Die sehr hohe Mobilität von alpha-Neurexin in der glutamatergen Synapse deutet nicht auf eine direkte Interaktion von alpha-Neurexin mit Kalziumkanälen hin. Vielmehr scheint innerhalb der Synapse eine stetige Umordnung der Bindungspartner stattzufinden. Dies konnten wir am Beispiel postsynaptischer GABAA-Rezeptoren zeigen, deren Akkumulation in der Synapse durch die Störung der Mobilität von alpha-Neurexin verhindert werden konnte. Die hierfür durchgeführten Experimente und Ergebnisse wurden in Kollaboration mit Prof. M. Missler erarbeitet. Mögliche Interaktionen der Neurexine mit alpha2delta-Untereinheiten sind Gegenstand zukünftiger Kollaborationsprojekte.
Publications
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