Charakterisierung des Betazellversagens
Final Report Abstract
Die Betazelldysfunktion ist die pathogenetische Grundlage des Typ 2 Diabetes und sie ist auch entscheidend für eine Non-response auf Lebensstilintervention. Ziel des TP5 der Klinischen Forschergruppe war es, die Betazelldysfunktion phänotypisch und genotypisch aufwändig zu charakterisieren. Zunächst konnten wir zeigen, dass die meisten der Diabetesriskogene, die durch Genome Wide Association Studies (GWAS) in den letzten Jahren gefunden wurden, mit einer eingeschränkten Insulinsekretion einhergehen. Ferner war unsere Gruppe die erste, die bei Trägern des Risikoallels im wichtigsten Diabetesrisikogen (TCF7L2) spezifisch eine eingeschränkte inkretininduzierte Insulinsekretion beschrieb. Dieser Pathomechanismus der Inkretinresistenz war bisher nicht bekannt und ist ein Faktor für die Non-response auf Lebensstilintervention. In der Folge screenten wir weiter für GWAS-Diabetesrisikogene, deren Risikoallelträger im oralen Glukosetoeranztest eine eingschränkte Insulinserketion, im intravenösen Glukosetoleranztest aber keine reduzierte insulinsekretion zeigen. Diese Diskrepanz, die auf eine inkretinspezifische Störung der Insulinsekretion schließen läßt, fanden wir auch für die Risikogene WFS1 und KCNQ1. Wir konnten den gleichen Pathomechanismus der Inkretinresistenz wie bei TCF7L2 auch für Risikoallelträger im WFS1-Gen nachweisen, für KCNQ1 wurde dagegen keine Inkretinresistenz, sondern eine reduzierte Inkretinsekretion festgestellt. Für die Untersuchungen wurde die aufwändige Technik des modifizierten hyperglykämischen Clamps mit GLP-1-Infusion und Argininbolus angewendet. In der Folge ergab sich eine Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen aus den Niederlanden, die unsere Clamptechnik ebenfalls durchführten, zu Auswirkungen verschiedener Diabetesrisikogene auf unterschiedliche Aspekte der Betazellfunktion. Ferner konnte unsere Arbeitsgruppe als erste beschreiben, dass TCF7L2-Riskoallelträger eine eingeschränkte Proinsulinkonversion zeigen, was zur gestörten Betazellfunktion beiträgt. Eine gestörte Proinsulinkonversion alleine ist jedoch nicht immer ausreichend, um zu einer gestörten Insulinsekretion zu führen. Die genetisch determinierte Insulinsekretionsstörung wird vor dem Hintergrund eines zunehmenden Alters und vor allem einer zunehmenden Insulinsensitivitätsstörung erst relevant, wie wir in Studien zeigen konnten, bei denen wir einen genetischen Risikoscore aus mehreren Diabetesrisikogenen berechneten. Die Glukosetoxizität scheint eine Rolle bei der inkretinresistenzvermittelten Betazelldysfunktion zu spielen, nicht jedoch bei der spezifischen Störung der glukoseinduzierten Insulinsekretion. Ein weiterer Faktor, der die Betazelldysfunktion wahrscheinlich via Lipotoxizität und Entzündung beeinträchtigt, ist das pankreatische Fett. Zusammen mit anderen Arbeitsgruppen waren wir unter den ersten, die einen negativen Effekt von Pankreasverfettung unabhängig vom übrigen Körperfett auf die Insulinsekretion zeigen konnten. Zusammenfassend konnten wir die genetische und umweltbedingte Inkretinresistenz als pathogenetischen Faktor für Betazelldysfunktion und Non-response auf Lebensstilintervention beschreiben. Dies hat direkte Konsequenzen für eine individualisierte Diabetesprävention, beispielsweise die Ineffizienz einer ballaststoffreichen Diät bei TCF7L2 Risikoallelträgern. Insbesondere hat dies aber auch Konsequenzen für die Therapie des Typ 2 Diabetes mit Inkretinanaloga und DPP-IV-Inhibitoren, deren Wirkung bei genetisch bedingter Inkretinresistenz und Hyperglykämie reduziert ist.
Publications
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