FOR 1228:  Molecular Pathogenesis of Myofibrillar Myopathies

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 101925924

Myofibrilläre Myopathien sind progressive humane Skelettmuskel-Erkrankungen, die häufig zu einer schweren körperlichen Beeinträchtigung und zu vorzeitigem Tod führen. Zurzeit steht keine spezifische oder lindernde Therapie zur Verfügung. Myofibrilläre Myopathien sind in ihrer mikroskopischen Pathologie durch pathologische Proteinaggregate und degenerative Veränderungen der Myofibrillen gekennzeichnet. Die Hälfte dieser progressiven Muskelerkrankungen ist durch Desmin-, Filamin C-, Plectin-, VCP-, FHL1-, ZASP-, Myotilin-, aB-Crystallin- und BAG3-Mutationen bedingt; die andere Hälfte der myofibrillären Myopathien wird durch bislang unbekannte Gendefekte verursacht. Die genauen molekularen Veränderungen, die vom jeweiligen Gendefekt zu einer gemeinsamen Strukturpathologie der Skelettmuskulatur führen, sind bisher unklar.
Die Forschergruppe fokussiert sich auf die folgenden Hauptziele: (1) Charakterisierung der individuellen und gemeinsamen Krankheitsmechanismen von myofibrillären Myopathien durch Desmin-, Plectin-, Filamin C-, ZASP-, VCP-, FHL1- und aB-Crystallin-Mutationen; (2) systematische Analyse krankheitsrelevanter Zell- und Tiermodelle; (3) Validierung der Zell- und Tiermodelle für pharmakologische Therapieansätze; (4) biochemische Charakterisierung der Zusammensetzung pathologischer Proteinaggregate in Skelettmuskelbiopsien von Patienten mit myofibrillärer Myopathie und krankheitsrelevanten Tiermodellen; (5) Identifikation neuer Gene und Proteine, die in der Krankheitsentstehung von myofibrillären Myopathien eine zentrale Rolle spielen.
Diese Forschergruppe, die sich aus profilierten Arbeitsgruppen aus acht verschiedenen Universitäten zusammensetzt, soll gezielt die Krankheitsentstehung der myofibrillären Myopathien untersuchen. Diese Arbeiten sind die Basis für die Entwicklung neuer und zielgerichteter Therapieansätze für diese zahlenmäßig signifikante Gruppe erblicher Muskelerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Internationaler Bezug: Österreich

Projekte

• Analysis of in vivo consequences of disease-relvant point mutations in p97 (VCP) in Dictostelium discoideum, a simple and powerful model system for functional genomics (Antragsteller Eichinger, Ludwig )
• Biochmechanics of MFM: a multi-scale approach (Antragstellerinnen / Antragsteller Fabry, Ben ;  Friedrich, Oliver ;  Pfitzer, Gabriele )
• Central Protein Analysis (Antragsteller Hanisch, Franz-Georg )
• Coordination project (Antragsteller Schröder, Rolf )
• Desmin cardiac myopathy: molecular pathogenesis and novel treatment concepts (Antragsteller Clemen, Christoph S. ;  Müller, Oliver J. ;  Schröder, Rolf )
• FHL1-related reducing-body myopathy and other genetic forms of myofibrillar myopathies: composition of pathological protein aggregates revealed by laser capture microdissection and subsequent proteomic analysis (Antragsteller Kress, Wolfram ;  Schessl, Joachim )
• Filamin C myopathy: from pathogenic mutations towards novel targeted treatment concepts (Antragsteller Fürst, Dieter O. ;  Kley, Rudolf Andre )
• Functional genomics in zebrafish to disset the pathogenesis of myofibrillar myopathies (Antragsteller Just, Steffen ;  Rottbauer, Wolfgang )
• Identification of novel and disease-related VCP/p97 binding partners and effects of disease-causing VCP/p97 mutations on protein interactions and protein quality control systems in Dictyostelium and mouse (Antragsteller Clemen, Christoph S. ;  Eichinger, Ludwig ;  Schröder, Rolf )
• Impact of MFM disease mutations on the assembly mechanism and network formation of muscle-specific intermediate filament proteins (Antragsteller Herrmann, Harald )
• Knockout mice and myocyte cell models to study the pathogenesesis and phenotype rescue of muscular plectinopathies (Antragsteller Wiche, Gerhard )
• Scanning for intensely fluorescent targets (SIFT): a new tool to study pathological protein aggregate formation in MFM and its reversal through pharmacologic intervention (Antragstellerin Walter, Maggie C. )

• Sprecher: Professor Dr. Rolf Schröder