Leukotrien B4 als Regulator chemotaktisch-aktiver Substanzen in der Pathogenese chronischer Arthritiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen der DFG-Förderung wurde die Hypothese geprüft, ob im K/BxN Serumtransfermodell der Rheumtoiden Arthritis eine Neutrophilen- Aktivierungskaskade bestehend aus den Entzündungsmediatoren und ihren Rezeptoren C5aR → FcγRIII → BLT1 → IL-1-Rezeptor 1 → CCR1/CXCR2 für die Induzierung des Entzündungsprozesses im Gelenk verantwortlich ist. Im Rahmen des Projektes wurde nachgewiesen, dass der letztere Teil der Kaskade, nämlich BLT1 → IL-1-Rezeptor 1 → CCR1/CXCR2, in vivo das treibende und notwendige Element der Induktion des Entzündungsprozesses im Gelenk ist. Hierbei müssen also BLT1-positive Neutrophile zuerst durch LTB4 ins Gelenk rekrutiert werden und dann IL-1β ausschütten, welches dann wiederum das Synovialgewebe zur Ausschüttung zuerst von CCR1-Liganden, später von CXCR2-Liganden stimuliert. Diese Chemokine rekrutieren dann unabhängig von LTB4/BLT1 weitere Neutrophile ins Gelenk. Die Sequenz spielt sich dabei als serielle Kaskade ab und ist, bevor es zur Ausschüttung der CXCR2-Liganden kommt, jederzeit vollständig hemmbar. Dies macht sie zu einer vielversprechenden pharmakologischen Zielstruktur. Die Arbeit hat wesentlich zu einem Paradigmenwechsel beigetragen: Chemoattractants werden nun nicht mehr als redundante Mediatoren der Entzündung angesehen. Stattdessen führen individuelle Chemoattractants in vivo innerhalb eines pathologischen Prozesses abhängig vom pathologischen Stimulus, der Lokalisation oder Zeitpunkt aus nicht-redundante Funktionen. Eine weitere bemerkenswerte Entdeckung, die aus dem Antrag hervorgegangen ist, ist die Beobachtung, dass Neutrophile wesentlich zur Synthese von LTB4, CXCL2 und IL-1β in der Pathogenese der Arthritis beitragen. Neutrophile produzieren damit in diesem Modell drei wesentliche proinflammatorische Mediatoren, die direkt oder indirekt zu ihrer Rekrutierung ins Gelenk beitragen. Dies macht Neutrophile durch die Freisetzung von Mediatoren zu aktiven Lenkern der Arthritis und stellt ebenfalls eine Paradigmenwechsel da, Neutrophile wurden bisher meist nur als Effektorzellen ohne eine regulierende Funktion betrachtet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Lipid-Cytokine-Chemokine Cascade Drives Neutrophil Recruitment in a Murine Model of Inflammatory Arthritis. Immunity, 2010; 33:266-278
Chou RC, Kim ND, Sadik CD, Seung E, Lan Y, Byrne MH, Haribabu B, Iwakura Y, Luster AD
